2024-09-24

Toward a Radically Simple Multi-Modal Nasal Spray for Preventing Respiratory Infections 

□ 호흡기 감염은 전 세계적으로 지난 수십 년 동안 다양한 종류로 발생 되었을 뿐 아니라 높은 사망률을 보임

 ○ 현재 IAV, SARS-CoV-2, RSV, Streptococcus pneumoniae 백신 존재하지만 변이 출현으로 인한 백신 효능 약화

   ※ 인플루엔자 A 바이러스(Influenza A virus, IAV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae) 

 ○ 효과적인 COVID-19 백신 신속 개발은 전례 없는 성과로 평가 받지만, 생산의 복잡성, 신변종 출현 등 해결해야 하는 도전 과제가 남아 있음

 ○ 신종 호흡기 병원균에 대한 주요 방어책으로 백신과 독립적으로 또는 병행하여 쉽고 신속하게 배포 가능한 사전 노출 예방 접근법 개발 필요

   - 대부분 호흡기 병원균 전파는 오염된 비말의 흡입과 비강 내 침착으로 발생함

   - SARS-CoV-2 바이러스는 비강 상피 세포에 위치한 angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)와 결합

   - 비강은 ACE2의 발현 수준이 높기 때문에 SARS-CoV-2 감염의 주요 표적이 됨

   - 비강 세포에서 분비되는 바이러스는 세포 외 소포(extracellular vesicle)를 통해 하부 기도로 확산됨

□ 비강의 취약성, 호흡기 병원균 전파에서 주요 역할 고려, 호흡기 감염 예방을 위한 화학적인 비강 스프레이(chemoprophylactic nasal spray) 개발

 ○ 작은 분자 약물, 방부제, 질산 등 화학적 물질 사용, 비강 내 병원체 비활성화, 또는 폴리머 사용으로 병원체의 비강 내벽 비침투, 물리적 장벽 형성

 ○ 과거 개발된 다양한 사전 노출 화학 예방 접근법(pre-exposure chemoprophylactic)은 단일 작용 기전에 의존하여 최적의 효능을 갖지 못함

   - 병원체 중화, 비강 내벽을 통한 병원체 침투 차단 기술에 집중됨

   - 병원체가 큰 호흡기 비말을 통해 비강에 침착될 때, 비말이 비강 벽으로 부터 하부 기도로 전달될 가능성 존재

 ○ PCANS은 과거 화학적 예방 접근법과 차별된 방법으로 다중 기능 접근방식(multi-modal approach)을 통해 작용함

     ※ 병원체 포획 및 중화 스프레이(Pathogen Capture and Neutralizing Spray, PCANS) 

   1) 흡입된 공기에서 병원체가 포함된 호흡기 비말의 포획을 강화하여 비강 내벽 침투(및 재분비)를 방지함

   2) 비강 점막에 물리적 장벽을 제공하여 다양한 병원체 침입 및 집락 형성 방지

   3) 다양한 병원체 신속 중화

 ○ 일상적 또는 반복적 사용에 대한 안전성 보장, 단순 설계 개발을 위한 'drug-free' 제형으로 개발

   - 미국 FDA의 비활성 성분 데이터베이스(inactive ingredient database, IID) 및 GRAS (generally recognized as safe) 등재 물질 사용

   - 시판 중인 비강 또는 국소 제제 부형제 사용, 각 단계 효능 극대화, 비강 내 체류 시간 최대화를 위한 설계

 ○ 다양한 바이러스 및 박테리아에 대하여 99.99% 이상 물리적 차단 및 중화 효과 확인

   - 기 사용되고 있는 AGOVIRAX 스프레이 주요 성분 iota/kappa 카라기난(carrageenan)은 IAV 및 SARS-CoV-2 바이러스만 90% 증식을 감소시킴 

□ 인간 비강 3D 모델 PCANS 코팅 결과, 점액만 코팅된 비강보다 큰 호흡기 비말(large respiratory droplet) 포획력 큰 폭으로 증가

 ○ 형광 염료가 포함된 PCANS 비강 내 투여, 최소 8시간 동안 마우스 비강 내 체류를 형광 신호를 통해 확인

 ○ PCANS 반복 투여 마우스 비강 부위의 조직 염증 관찰되지 않음, 안전성 입증

   - PR8 바이러스(마우스 적응형 H1N1 인플루엔자 바이러스) 치사량 초과 용량(supra-lethal dose) 유도 실험에서 PCANS 분사 시, 기존 제품보다 높은 예방 효과를 보임

 ○ 사전 노출 예방 목적으로 PCANS 단일 용량 투여, 15분 이내 폐 내부 바이러스 수치 99.99% 이상 감소

   - PBS 처리군 0% 생존율, PCANS 처리군 10일 차 100% 생존율 확인

   - 병리적 증상 억제, 최소 4시간 동안 보호 효과를 확인함

 ○ PCANS는 다중 기능 화학적 예방 비강 스프레이 기술 최초 연구 개발이며, 박테리아 및 바이러스 모두 광범위한 예방이 가능한 첫 번째 사례임

   - PCANS 분사 후 마우스 비강에서 8시간 체류 시간을 달성한 최초의 화학적 예방 전략이며,

   - 동물의 호흡기 바이러스 감염에 대한 사전 임상 모델에서 100% 보호를 보여준 최초 화학적 예방 전략임

□ PCANS 개발 주요 내용 요약 

 ○ PCANS는 간단한 다중 기능 비강 스프레이로 다양한 호흡기 병원체에 대한 광범위한 보호 효과 제공

   - PR8 인플루엔자 바이러스 방어에 대한 연구에서 단일 용량으로 4시간 이상 보호 효과 확인, 바이러스 증식 99.99% 이상 감소

 ○ PCANS의 3가지 주요 기능

    1) 비강에서 병원체가 포함된 호흡기 비말 포획, 2) 병원체의 비강 내벽 이동 방지, 3) 광범위한 병원체 중화

 ○ 실험용 쥐의 비강에서 8시간 동안 잔류하여 다른 스프레이보다 적은 용량으로도 효과적이며, 섬모 운동을 감소시키고 물리적 장벽 형성을 강화한 결과임.

 ○ "Drug-free" 성분으로 안전하게 일상적인 사용이 가능하며, 상업적으로 사용 가능한 성분들로 쉽게 대량 생산이 가능함. 기존 스프레이에 비해 부작용이 적음.

 ○ 실험에서 바이러스와 PCANS는 액체 형태로 투여되었으며, 실제 생활에서의 공기 중 감염과 다를 수 있음 

   - PR8 바이러스에 대한 실험이 중점적으로 이루어졌으므로, 향후 다른 병원체에 대한 추가 연구 필요 

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