• 전세계적으로 모든 알려진 항생제에 대한 내성이 박테리아에 나타나고 있으며 증가 추세 및 위기 상황으로 커져감
• 새로운 항생제 개발은 대부분 천연물 반합성(semi-synthesis) 방법 의존
  • 이러한 방법이 지난 수십년간 이어져왔으며 난이도가 높아지고 있어 신약개발의 속도를 늦추는 요인으로 작용
  • 대안적 접근법으로서 전합성 플랫폼(fully synthetic platform)의 개발을 고려할 가치가 있음
  • 반합성으로는 불가능한 물질의 구조 변경 가능
• 본 연구에서는 컴퍼넌트 기반 전합성법(component-based synthesis)을 사용 린코사미드(lincosamide)계 항생제의 실질적인 구조적 변형을 이루어 효과가 뛰어난 새로운 항생물질을 얻음
  • 옥스파노프롤린아미드(oxepanoprolinamde)계 항생제로 명명
• 린코사미드계 항생제에는 린코마이신, 클린다마이신(clindamycin), 펄리마이신 등이 있으며 박테리아 리보솜에 작용하는 항생제. 최근 전세계적 클린다마이신 내성이 큰 문제가 되고 있음
• 클린다마이신 내성은 rRNA 메틸전달효소(methyltransferase)에 의한 RNA 구조변경에 의하여 발생 (erm 유전자, 혹은 cfr 유전자): rRNA에 메틸 그룹이 결합함으로서 클린다마이신의 결합 방해
• 클린다마이신의 구조적 모티브를 기반으로 전합성적 접근법에 의하여 새로운 항생제 개발 시도

• 클린다마이신의 구조적 특징인 아미노옥토즈 (aminooctose) 탄수화물 구조를 바탕으로 아미노아실 (aminoacyl) 결합을 이용한 모듈형 전합성법(modular synthesis)을 통해 500개 이상의 새로운 화합물을 합성 
• 화합물들 중 프롤린(proline)의 원구조를 포함하는 이중원 구조(bicyclic)를 가지는 화합물들이 높은 효과를 보여줌
  • 이중원 구조가 프롤린 원을 고정시켜 주는 것으로 관찰됨
  • 모든 분야의 효과를 대폭 개선
• IBX에 대한 심화 연구 수행  

아이복사마이신(IBX)의 효능

• ESKAPE 병원균들을 포함한 광범위 다제내성 균 및 erm, cfr, IsaA 유전자를 발현하는 린코사미드계 내성 균에 모두 높은 효과를 보임
• S. pneumoniae과 S. pyogenes에 대해서 MIC가 클린다마이신보다 1,000배 낮음
• 적혈구세포 및 포유류 세포에 대하여 무독성 
• 설치류 감염 모델(표준 S. pyogenes, A. baumannii, MRSA, 다제내성 E. coli)을 이용한 in vivo실험에서 12시간 치료 후 유의한 박테리아 감소효과를 보여줌
• 내성발생은 현저히 느리게 나타남

• 클린다마이신과 마찬가치로 박테리아 리보솜의 단백질 합성을 시작코돈(start codon)에서 멈추게 하지만, 훨씬 강한 결합력을 보여줌
• 리보솜과 IBX의 결합체의 X선 구조 연구: IBX가 펩타이드 전달효소 부위로부터 펩타이드 출구 부위까지 광범위하게 결합하고 있는 것을 보여줌
• erm 발현 내성균의 리보솜과 IBX의 결합체 X선 구조 연구: 클린다마이신의 결합이 방해받는 기전과 마찬가지로 IBX의 결합부위 또한 RNA의 메틸화로 인하여 방해를 받고 있지만, 리보솜의 A 사이트와 IBX 사이의 새로운 소수성 결합(hydrophobic bond)이 관찰되며, 이 새로운 상호작용이 메틸기에 의한 결합 저해를 이겨내고 우수한 결합력을 보여줌