(Article) 다제내성 병원균을 타깃으로 하는 천연물 생합성에서 영감을 얻은 항생제
출처: Nature (2022) 601:606 – 611
A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens
배경 박테리아로부터 얻은 천연물 콜리스틴(colistin)은 내성균에 대한 최후의 보루로써 쓰이는 항생제이지만, 가축, 어류 양식, 치료제 등으로 남용하면서 콜리스틴 내성도 증가 추세가장 우려되는 내성 기전으로 플라스미드에 의하여 전파되는 내성mcr-1 유전자에 의한 내성: 콜리스틴이 결합하는 지질A(lipid A)의 인산기(phosphate)를 포스포에탄올아민(phosphoethanolamine)을 결합 시켜 콜리스틴의 박테리아 세포막에 대한 결합 친화도 약화PhoP/Q에 의한 내성: 지질A의 인산기를 아미노아라비노스(4-amino-4-deoxy-L-arabinose)로 변형, mcr-1과 비슷한 작용콜리스틴은 박테리아에 의하여 생산되는 항생제로서 진화상으로 연관된 생합성 유전자 클러스터(biosynthetic gene clusters)에 의하여 발현되는 구조적으로 비슷한 대사물질 집합체 폴리믹신계 (polymyxins) 물질 중 하나콜리스틴을 포함하는 이 물질군은 원형 데카펩타이드(decapeptide)로써 아미노산 서열 및 N-말단(N-terminal)에 결합된 지질의 구조가 조금씩 다름이러한 구조적 다양성은 주변 박테리아의 폴리믹신 계 항생물질에 대한 내성의 발생에 따라, 이것을 피하기 위하여 진화시킨 것으로 추정따라서, 자연계로부터 콜리스틴 및 같은 계열의 펩타이드를 인코딩(encoding)하는 유전자 동질체(congeners)를 이용하면 콜리스틴 내성을 극복할 수 있는 새로운 데카펩타이드를 찾을 가능성이 있음
매콜레이신 (macolacin) 발견폴리믹신/콜리스틴과 유사한 생합성 유전자 클러스터를 찾기 위하여 생물정보학적으로 10,858 종의 박테리아 유전체 검색Paenibacillus xylanexedens mac에서 데카펩티드의 공통 서열에서 네 개의 아미노산 서열이 다른 데카펩타이드 예측다른 동질체 펩타이드들보다 큰 변화임콜리스틴 처럼 6번 위치 아미노산 잔기가 류신(Leucine)이지만, 3, 7, 10번 위치 아미노산 잔기가 세린(Serine), 아이소류신(Isoleucine), 류신으로 콜리스틴과 다름이러한 큰 구조적 차이를 주목: 자연계의 내성 극복을 위한 진화의 결과일 가능성이 큼이 예측된 데카펩타이드를 고체상 펩타이드 합성법(solid phase peptide synthesis)으로 합성N-말단에 지질, (S)-6-메틸옥탄산((S)-6-methyloctanoic acid)을 결합4번 위치의 2,4-디아미노부틸산(2,4-diaminobutyric acid)를 이용한 원구조 만듦합성물은 매콜레이신(macolacin)으로 명명
매콜레이신(macolacin)의 효능ESKAPE 병원균, 그람 음성균에 대한 높은 효능 보임mcr-1 유전자 발현 병원균(콜리스틴 내성균)에 대하여 높은 효능 보임. PhoP/Q에 의한 내재적 내성을 가진 균들도 감수성을 보임.
작용기전매콜레이신이 콜리스틴 내성을 극복할 수 있지만, 콜리스틴과 완전히 다른 기전 작용이 아닌, 콜리스틴과 마찬가지로 지질 A에 결합하여 작용 콜리스틴과 다른 아미노산 서열이 원인일 것으로 보고 아미노산을 교체하여 효과 확인7번 위치 아미노산은 영향 없음3번 위치의 세린과 10번 위치의 류신이 mcr-1에 의하여 구조변경된 지질 A에도 결합 가능
효능 개선을 위한 구조변경펩타이드 서열 및 원형 구조는 자연계에서 진화에 의하여 최적화된 것으로 판단, N-말단의 지질을 교체. 다양한 구조의 지질 시험바이페닐 지질이 결합되었을 경우 (biphenyl-macolacin) 가장 높은 효능 보임카바페넴 내성 A. baumannii에 대하여 MIC < 2µg/mL이 측정됨. 이외 다양한 콜리스틴 내성균에 대해서 높은 활성을 보여줌.생쥐 이용 in vivo 시험 (콜리스틴 내성 A. baumannii 감염)대조군에 대비 5log10 감소콜리스틴 처리군 대비 3log10 감소를 보임. 자연계의 자발적 진화에 의한 천연물 구조 다양화가 자연발생 항생제 내성을 극복하기 위한 것일 가능성이 크므로, 다른 천연물질 항생제에도 적용 가능 체계적인 생물정보학적 접근 필요발견한 물질의 구조-활성 연구를 통한 활성 최적화 및 개선을 위한 의약화학기술의 확보 필요
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2022. 03. 29
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