2024-07-23

Epigenetic scars in regulatory T cells are retained after successful treatment of chronic hepatitis C with direct-acting antivirals 

□ 만성 C형간염 (Hpatitis C virus, HCV)은 T_REG 세포 집단에 지속적인 후성유전학적 변화를 일으킴

 ○ DAA(direct acting antiviral)로 성공적인 C형 간염 바이러스 제거 후에도 지속적으로 발생

 ○ 후성유전학적 변화는 유전자 발현에 지속적인 영향을 미쳐 세포 기능과 표현형에 변화를 일으킴 

□ 만성 HCV 환자의 치료 전(pre-Tx), 치료 중(8주 및 16주), 치료 완료 후 12주(SVR12) 시점의 말초혈액단핵세포(Peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)를 수집

 ○ 만성 HCV 감염 환자의 활성화된 T_REG 세포 비율, SVR12 시점 지속적인 증가 확인

   - HCV 감염이 T_REG 세포의 활성화 및 면역 조절 기능에 지속적인 영향을 미침

   - HCV 치료 후에도 T_REG 세포의 특성이 변화하지 않고 유지됨

   - T_REG 세포 활성화가 HCV 감염의 면역학적 관점에서 주요 역할을 담당함

 ○ 만성 HCV 감염 환자의 T_REG 세포 전사체 특성 확인을 위하여 RNA 염기서열분석(RNA-seq)으로 분석, 치료 전후 변화 및 건강한 대조군과 차이 비교

 ○ ATAC-seq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing) 분석을 통한 T_REG 세포의 염색질(chromatin) 접근 가능 영역 식별

 ○ ATAC-seq 데이터 축소 및 시각화를 위한 PCA(Principal Component Analysis) 사용

 ○ 건강한 대조군 및 만성 HCV 감염 환자의 T_REG 세포의 염색질(chromatin) 접근성 패턴 비교

   - 치료 전후 환자의 T_REG 세포 집단의 염증 사이토카인 신호 및 관련 유전자의 염색질(chromatin) 접근 증가

   - AP-1(FOSB/JUN dimer) 염색질 결합 부위 접근성 증가로 AP-1 전사 활성 능력 증가 확인

   - T_REG 세포, HCV 치료 전후 모두 염증성 사이토카인(TNF 등) 생성 유지

   - 염증 환경에서 T_REG 세포는 CD4⁺ helper T 세포 분화를 위한 전사 인자 발현 증가

□ 만성 HCV 감염 환자의 T_REG 세포는 TNF를 생성하며 CD4⁺ helper T 세포 분화를 위한 RORγt 활성에 의존적임

 ○ TNF, 만성 HCV 감염 환자의 T_REG 세포에서 염증 변화를 유도하는 주요 사이토카인으로 예상

   - TNF 차단제가 만성 HCV 감염 후 회복된 환자의 T_REG 세포에서 TNF 생성과 같은 염증 감소 가능

 ○ 성공적인 DAA 치료 후에도 간 조직 및 면역 시스템의 후성유전학적 변화 유지 

   - 만성 HCV 감염 동안 T_REG 세포 집단은 염증 특성을 획득하며 치료 후에도 지속됨

   - T_REG 세포 염증 관련 유전자 활성을 통한 만성 HCV 감염 상태의 T_REG 세포 염증 환경 적응 확인

□ 성공적인 만성 HCV 치료 후에도 장기적인 면역 변화 관리 필요

 ○ 만성 HCV 감염 후 회복된 환자의 장기적인 관리를 위해서는 치료 후에도 환자의 면역 기능 지속적으로 모니터링 하는 것이 중요함

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