2024-11-4

Identifying WHO global priority endemic pathogens for vaccine research and development (R&D) using multi-criteria decision analysis (MCDA)

: an objective of the Immunization Agenda 2030

□ 백신 개발은 기술적, 상업적인 난제로 다방면의 부담 발생, 다수의 병원체별 백신 부족 상황

 ○ 백신 연구개발(R&D)의 병원체 표적 우선순위 설정은 한정된 자원을 효율적으로 사용하고 공중 보건의 요구에 부합하며 건강 혜택 극대화를 위해 필수적임

   - WHO R&D 청사진으로부터 전염병 가능성이 있는 우선 병원체를 식별했지만, 풍토병 병원체에 대한 글로벌 우선순위는 미설정 상황임

   - 지역 차이 고려, 백신개발을 위한 우선순위 설정 필요

   - 전 세계 오늘날 극히 적은 수의 병원체가 백신 없이 남아있는 주요 난제임 (현재 개발 중인 다수 백신은 '특정 지역'에서 사용되거나 제조될 가능성이 높음)

 ○ 기존 우선순위 목록은 범위가 좁고, 지역 전문자보다 글로벌 전문가 의견에 의해 결정됨

   - 따라서 백신 개발을 위한 풍토병 병원체의 우선순위를 체계적이고, 투명하며, 포괄적인 방식으로 설정하는 것이 필수적임

   - 다양한 관점에서 정보를 제공하고, 글로벌 및 지역 공중 보건 요구에 대응 가능해야 함

□ 본 연구는 지역적 수준의 백신 R&D 우선순위에 영향을 미치는 역학적, 경제적, 사회적 요인을 인식하고, 증거 기반 접근 방식 활용, 글로벌 풍토병 병원체를 신규 백신 R&D 우선순위로 설정함 

 ○ ‘면역 아젠다 2030’ 지원, 정책 결정 정보 제공, R&D 투자 모집, 백신 개발을 위한 국제 협력 촉진, 공정하고 효과적인 글로벌 헬스 아젠다 기여

 ○ (이전 연구 현황) 기존 백신 연구 개발 우선순위 설정은 체계적이지 않음, R&D 투자자에 의한 투자 수익 기준으로 설정, 풍토병 병원체에 대한 글로벌 우선순위 불분명

   - 본 연구는 백신 도입, 효용 극대화를 중점으로 수행됨

 ○ (추가 가치) 본 연구는 MCDA을 활용하여 풍토병 병원체에 대한 지역적 백신 R&D 우선순위를 체계적으로 평가한 첫 사례임

   - 지역 이해관계자들 의견 수렴, 각 지역 상위 10개 병원체 목록 도출 후 통합, 17개 글로벌 우선순위 목록 구성

 ○ (이용가능한 결과 의미) 지역 및 글로벌 백신 우선순위 설정 기여, 백신 R&D 및 제조에 대한 투자, 의제의 효과적인 조율 지원

   - 신규 백신 개발 및 도입 촉진, 전 세계 백신이 필요한 사람들에게 도달하도록 돕는 목표 설정

□ 다기준 의사결정 분석법 (Multi-criteria decision analysis, MCDA)

《 1단계 - 지역 MCDA 설문조사 》

 ○ 인간에게 질병을 일으키며 후보 백신 또는 항체치료제 임상 개발 중인 병원체 포함, WHO 지역 자문 의한 추천된 병원체 검토

   - 기 승인된 백신이 있는 경우는 특정 기준에 부합하는 경우만 포함

 ○ 백신 연구 및 도입을 위한 우선순위 설정 선례 참고, 8개 기준 설정

   - 본 기준은 포괄적으로 구성되었으며, MCDA 전문가 및 WHO 자문 위원회의 피드백을 통하여 정교화됨

   - 각 기준별 '매우 낮음'에서 '매우 높음'까지 다섯 단계로 구성

 ○ 각 병원체는 설정된 기준에 따라 지역별 배점

   - 정량적 기준은 질병 부담 데이터 사용, 일부 병원체에 대한 데이터가 부족한 경우 전문가 추정 기반의 점수를 부여함

   - 지역별 데이터가 없는 경우 타 지역 기반 점수 추론

 ○ 정성적 점수는 병원체 점수 가이드를 사용하여 평가됨

   - 데이터 수집은 분석가 두 명이 수행하며 독립적으로 평가한 점수를 합의하여 결정함

   - 각 병원체의 점수는 전문가 검토를 통해 보완됨

 ○ 설문은 다수 언어로 번역, 모든 참여자 이해 가능하도록 진행

   - WHO 초대로 지역별 면역 전문가, 정책 입안자, 보건 실무자, 공중 보건 전문가 등 참여

   - 병원체 우선순위 설정, 기준 대비 상대적 중요도 평가 설계

   - 설문 응답 중요도 평가를 위한 PAPRIKA (Potentially All Pairwise RanKings of all possible Alternatives)방법 사용

   - 설문 완료 후 각 참여자의 병원체 순위 및 기준의 중요도 계산

 

《 2단계 - 백신 R&D를 위한 글로벌 우선순위 풍토병 병원체 목록 》

 ○ 참여자 이름, 이메일 주소 수동 확인, 중복 응답 식별

   - 불완전하거나 중복된 설문 응답, 모든 질문 동일 답변 선택 응답은 분석에서 제외

 ○ PAPRIKA 방법은 기준 가중치를 백분율로 표현하며, 모든 기준의 '매우 높음' 점수를 받은 가상의 병원체는 100% 총합이 됨

   - 지역별 기준 가중치는 각 WHO 지역의 개별 기준 가중치 평균을 계산하여 도출됨

   - 각 병원체의 총 가중치(총합)는 지역별 병원체 점수에 해당하는 기준 가중치 합산

 ○ 각 WHO 지역의 총 가중치가 가장 높은 10개의 병원체, 글로벌 우선순위 병원체 목록 포함

   - 글로벌 목록 견고성 평가를 위하여, 기준 하나씩 제외 후 목록 재계산 방식으로 검토함

《 3단계 - R&D 정보 제공 》

 ○ 우선순위 병원체에 대해 대응할 사용 사례 식별, 사용 사례는 새로운 백신을 통해 예방하거나 완화할 수 있는 대상 인구 및 조건을 포함

   - 백신과 유사한 특성을 가지고 있는 경우, 해당 병원체를 대상으로 하는 단일클론 항체(mAbs) 사용 사례 포함(투자 시너지, 백신과 유사한 부담 해결 가능성 고려)

   - 사용 사례는 WHO 문서, 기존 문헌, 제품 개발 전략을 검토하여 식별됨

   - 주요 공중 보건 요구에 따라 '23.11월 기준, 기존 백신으로 충족된 백신 사용 사례 및 개인화 사용 사례 우선순위 제외

       ※ (예시) 기존 백신 충족: 계절성 인플루엔자 백신, 말라리아 이환율과 사망률 감소를 위한 백신, 개인화 사용 사례: 이식 수혜자를 위한 거대세포바이러스 백신

 ○ 사용 사례는 임상 개발 진척도, 기술적 및 규제 성공 가능성 기반 세 가지 범주로 분류됨, 연구팀 범주 정의 및 권장 조치 개발, '23.12월 PDVAC에 의한 검토 및 승인

   (1) 임상 개발 후보가 적고 기술적 도전에 직면한 '연구'

   (2) 강력한 임상 개발 파이프라인을 갖추고 기술적 및 규제 성공 가능성이 중간에서 높은 '제품 개발 가속'

   (3) 3상 임상 시험에 있으며 가까운 미래에 승인 가능성이 높은 '도입 준비'

《 4단계 - 참여자 MCDA 결과의 통계 분석 》

 ○ 범주형 데이터는 수치와 백분율로 나타내고, 연속형 데이터는 평균과 표준 편차 또는 중앙값과 사분위 범위로 요약됨

   - 비율과 평균의 차이는 Chi-square/Fisher’s Exact (FE) test와 t-test로 평가

 ○ 기준 가중치에 대한 참여자와 설문 특성에 따른 평균 차이는 다변량 선형 회귀(multivariate linear regression)로 추정

   - (설문) 참여자의 경력, 특정 분야 전문성, 조직 유형, 세계백신연합(Gavi, the Vaccine Alliance) 지원 자격 여부, 세계은행 소득 분류, 설문 언어 및 WHO 지역 등 포함

 ○ 기준 가중치의 패턴, '클러스터'는 K-평균 알고리즘을 사용하여 식별함, 최적의 클러스터 수는 elbow method, silhouette coefficient 등 다양한 통계 기법을 사용하여 결정됨

   - 공선성(collinearity)을 피하기 위해 주성분 분석(Principal Components Analysis, PCA)을 통해 복합 지표 생성

   - 첫 번째 세트의 고유 벡터는 설명된 분산의 80% 이상 차지하도록 설정함

   - 일반화 선형 모델(generalized linear model, GLM)을 사용하여 클러스터 내 참여 특성에 따른 가입 확률을 비교함

   - 최적의 클러스터 수는 다양한 통계 기법을 사용하며, 통계적 분석은 R 패키지를 사용하여 수행됨

 ○ 응답자의 특성과 설문 완성 여부 사이의 잠재적 선택 편향을 평가하기 위해 일반화 추정 방정식(generalized estimating equation, GEE)을 사용하여 분석

《 5단계 - 백신 R&D를 위한 글로벌 우선순위 풍토병 병원체 목록 》

 ○ 지역 지도자로 부터 연구 결과에 대한 의견 요청

   - (지도자) 여섯 개 지역 면역 기술 자문 그룹(Regional leaders consisted of Chairs for the six regional immunisation technical advisory groups) 의장들로 구성

□ 연구 결과

  - MCDA 설문 응답

 ○ 총 577개의 설문 응답이 접수되었으며, 그 중 49%가 완전한 응답이었음. 이 중 유효하지 않은 11개의 응답이 제외되어 최종적으로 273개의 응답이 분석됨. 응답자는 89개국에서 일하며, 이 중 25%는 Gavi 지원 자격이 있는 국가에서 근무함. 가장 일반적인 전문 분야는 질병 역학과 백신 R&D였으며, 응답자는 주로 학계와 정부에 소속되어 있었음. 지역별로 참여자 특성에 차이가 있었으며, 특히 일부 지역에서 제약 산업에서 일하는 비율이 높았음.

  - 기준 가중치와 병원체 우선순위

 ○ 새로운 백신 R&D를 위한 글로벌 우선순위 병원체 목록을 그림 2에서 보여줌. 각 WHO 지역에서 가장 높은 가중치를 받은 10개의 병원체로 구성됨. 글로벌 목록의 견고성을 평가하기 위해 특정 기준을 제외하고 재계산했을 때, 대다수 병원체는 영향을 받지 않았으나 일부 병원체는 목록에서 제외되거나 새로 포함됨. 지역별로 기준 가중치의 차이는 미미했으며, 대부분의 경우 참여자의 배경 특성과 연관되지 않음.

  - 사용 사례와 조치 범주

 ○ 17개의 우선순위 병원체에 대해 새로운 백신 및 mAbs의 공중 보건 사용 사례 34개가 식별됨. 이 중 일부는 현재 임상 3상에 있으며, 일부는 정책적 권고 사항이 고려 중임. 사용 사례는 연구, 제품 개발 가속, 도입 준비의 세 가지 범주로 나뉘며, 각 병원체의 사용 사례에 따라 범주가 분류됨.

  - 기준 가중치에서 감지된 클러스터 패턴

 ○ 클러스터 분석 결과, 지역별 응답은 두 개의 클러스터로 나뉨. 첫 번째 클러스터는 AMR 기여와 발병으로 인한 혼란에 가장 큰 가중치를 두었고, 두 번째 클러스터는 5세 미만 및 5세 이상의 연간 사망자 수에 가장 큰 가중치를 두었음. 참여자 특성은 클러스터 소속을 예측하지 못함. 두 클러스터 모두 비슷한 병원체 우선순위 목록을 제시했으며, 일부 병원체는 클러스터에 따라 목록에서 제외되기도 함.

  - 지역 지도자들의 관점

 ○ 여섯 개 지역 면역 기술 자문 그룹(RITAG) 의장들의 합의 성명이 Box 2에 제시됨.

□ 본 연구는 체계적이고 투명하며 지역 중심의 접근 방식을 통해 새로운 백신 R&D를 위한 글로벌 풍토병 병원체 우선순위를 식별함. 선정된 17개 병원체는 HIV-1, 결핵 등 기존 우선순위와 Shigella종, K. pneumoniae 등 새로운 우선순위를 포함하며, 사용 사례와 행동 범주로 정리된 34개의 새로운 백신 및 mAbs 개발을 위한 사례도 확인됨. 이 사용 사례는 임상 개발 단계에 따라 연구, 제품 개발 가속, 도입 준비의 세 가지 범주로 분류되어, R&D 진행 상황에 맞춰 투자 및 협력을 구체화함으로써 지역적 요구에 부합하도록 자원 집중과 협력을 촉진하는 데 도움을 줌.

 ○ 이 연구는 지역 간 역학적, 사회경제적 차이와 각 병원체를 지역적 맥락에서 고려하는 중요성을 강조했으며, 우선순위 목록은 지역별 특성을 반영하면서도 글로벌 관점에서 중요한 병원체를 포함하도록 구성되었음. 특정 병원체는 일부 지역에서만 우선순위로 설정되었으며, 지역적 차이를 반영해 다양한 필요를 충족시키도록 함. 또한 연간 사망자 수와 항균제 내성(AMR) 기여도가 주요 기준으로 지적되었으며, 백신의 가치와 AMR 부하 감소에서의 역할이 부각되었음.

 ○ 한편, 데이터의 불균형과 제한적인 문헌 검색, GBD 2019 데이터 기반의 점수화 한계 등이 있었으며, 일부 데이터는 시간이 지나며 갱신이 필요할 수 있음. GBD 데이터는 특히 저소득국의 데이터 부족이 큰 한계로 작용하며, 지역별 차이를 완벽히 반영하지 못할 가능성이 있음. 이러한 연구는 IA2030의 원칙에 따라 다양한 이해관계자의 참여를 통해 포괄성과 지역 맞춤형 접근을 목표로 함. 미래적으로, 이 접근 방식은 향후 백신 연구 우선순위 설정, 기존 백신 개선, 조합 백신 개발 등에서도 활용될 수 있음. 향후 백신 개발과 면역화 우선순위 설정에 기여하고, 새로운 감염병 대응 전략으로 활용될 수 있음.

원문 출처 Link