2024-05-7

HIV 치료제 변화 

□ HIV 감염 환자 초기 치료법

 ○ 초기에는 HIV 감염자들을 위한 치료법은 전무하였으며 감염된 사람의 약 90%는 5년~10년 기대수명을 예상함

 ○ 아지도티미딘(azidothymidine, AZT)는 1987년에 처음 승인된 치료제로, 1964년 항암제로 개발된 치료제임

   - Burroughs Wellcome 회사는 HIV에 감염된 동물 세포를 대상으로 다양한 화합물을 시험한 후, 최종적으로 AZT를 환자 시험에 사용하기로 결정함

   - 환자의 수명 6개월~18개월 연장 가능

 ○ HIV가 인간 세포에 들어오면 RNA가 이중 가닥 DNA로 변환 시 역전사효소(reverse transcriptase, RT)를 필요하게 되는데, AZT는 이 효소를 억제하는 세계 최초 승인 약물임

   - 이외 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) 종류로는

      1991년(didanosine, 디다노신), 1992년(zalcitabine, 잘시타빈), 1994년(stavudine, 스타부딘) 존재하지만, 변이에 의한 약물 저항성을 가짐

   - HIV의 RT 효소는 오류가 많아 빠르게 변이하여 약물에 대한 저항성을 가짐.

□ 신약 개발자의 효소 표적화

 ○ (1995년) 최초의 프로테아제 억제제인 사퀴나비르(saquinavir) 승인

   - 프로테아제 효소의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 성숙에 필요한 긴 폴리단백질 사슬을 개별 바이러스 단백질로 절단하는 과정을 제어

 ○ (1996년) 역전사효소 억제제와 프로테아제 억제제로 구성된 조합 요법, 개발 당시 고활성 항레트로바이러스 요법(highly active antiretroviral therapies, HAART)이라 불리는 치료법이 처음으로 처방됨

   - HAART는 기회감염과 에이즈 환자의 사망률을 크게 줄였으며, 역전사효소와 프로테아제 억제제의 이중 공격은 저항성 바이러스의 출현을 잘 막았지만,

   - 하루에 수 g의 약물 복용이 환자에게 상당한 부담이 되었으며, 만약 환자가 약물을 복용하지 않으면 치료 수준이 떨어지면서 저항성 돌연변이가 나타나고 약물효과가 없어짐

 ○ (1997년) FDA에서 콤비비어(Combivir)라는 조합 요법 승인, 이 약물은 NRTI(lamivudine, 라미부딘)와 AZT로 구성됨

□ HIV 감염 환자에 변화를 가진 타 주요 약물

 ○ RT 효소를 타겟으로 하는 첫 번째 약물들 중 AZT는 바이러스 유전체의 자연적인 구성 요소에 경쟁자를 감염 세포로 들여보내는 방식으로 작용

   - 1990년대에 RT에 결합하여 효소의 형태를 변형시키고, 활성을 억제하는 화합물이 개발됨

   - 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)의 첫 번째 승인은

     1996년 네비라핀(nevirapine)으로, 1997년에는 델라비르딘(delavirdine), 1998년에는 에파비렌즈(efavirenz)가 승인됨

 ○ RT 효소는 닫힌 주먹 모양으로, 가동 가능한 손가락과 중첩되는 엄지손가락을 가지고 있으며, 반응 중에 엄지손가락이 들어올려지고 손가락이 내려와 핵산 조각을 잡음

   - 모든 NNRTI 화합물은 활성 부위 옆에 있는 소수성 부위를 타격하여 효소의 움직임을 제한하며, 이러한 화합물은 힌지에 모래알이 들어가 닫히지 않게 하는 것과 같음

 ○ 2000년대 초반, 환자들은 하루 최대 20개 약물 복용 필요

   - 약물을 처방대로 복용하지 않을 경우 저항성 돌연변이가 나타날 위험이 있었지만, 20개 복용은 부담 용량임

□ “인테그레이즈 억제제는 하루 한 알 복용이 가능해질 정도로 복용법을 간소화함”

 ○ 2006년, 승인된 아트리플라(Atripla)는 RT 억제제 세 가지(efavirenz-에파비렌즈, emtricitabine-엠트리시타빈, tenofovir disoproxil fumarate-테노포비르 디소프록실 푸마르산염)가 포함됨

   - 아트리플라는 1990년대 중반, 15~20개의 알약을 복용해야 했던 것을 하루 세 번 하나의 알약으로 축소

   - 머크 사, 첫 번째 인테그레이즈 억제제인 랄테그라비르 개발

 ○ 인테그레이즈는 바이러스 DNA를 결합하여 숙주 세포의 DNA에 삽입하는 효소로

   - 2007년 랄테그라비르(raltegravir) 승인, 2013년 돌루테그라비르(dolutegravir) 승인이 뒤를 이음

   - 2000년대 후반, 인테그레이즈 억제제가 기존 약물 클래스에 포함되면서 하루에 한 알만 복용하는 것이 가능해짐.

   - 2018년, 빅타비(Biktarvy), 델스트리고(Delstrigo), 심투자(Symtuza)와 같은 7가지 고정 용량 복합제(fixed dose combination, FDC) 요법 승인

□ 이 모든 신약이 HIV를 완전히 퇴치할 수 없는 이유

 ○ 항바이러스제는 HIV-1의 복제를 억제하고 바이러스 수를 줄이는 데 효과적이지만, 치료를 중단하면 바이러스가 다시 증가함

   - HIV는 세포 내부로 들어가면 역전사효소를 이용해 자신의 RNA를 DNA로 변환하고, 이를 환자의 DNA에 통합시키고 통합된 바이러스 DNA는 치료제들이 접근할 수 없기 때문

 ○ 일부 프로바이러스는 림프절에 잠복해 있으며, 림프절은 외부 물질을 필터링하고 면역 세포를 포함하는 작은 구조이며,

   - 프로바이러스는 유전자를 발현하지 않기 때문에 면역 시스템이 이를 인식하지 못하고,

   - 잠복해 있는 프로바이러스를 제거하려면 이를 활성화시킨 후 항바이러스제로 공격필요

   - HIV의 문제는 모든 감염된 세포를 제거가 필요하며, 바이러스가 뇌, 척수액, 고환 등에 숨어있을 수 있음

□ HIV 완전 퇴치를 위한 과학자들의 노력

 ○ Crispr 유전자 편집을 사용하여 바이러스 DNA 서열을 표적으로 하는 것이며 이는 HIV-1에 감염된 세포를 대상으로 실험실에서 수행됨

 ○ 또 다른 전략은 환자의 세포를 편집하는 것으로

   - 첫 번째 단계는 환자의 T 세포를 추출하여 HIV-1이 세포에 부착하는 데 사용하는 표면 당단백질 제거

   - 암 환자를 위한 키메라 항원 수용체 T 세포(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T) 요법과 유사함

 ○ UC Davis의 연구(2022년 발표)는 T 세포에 유전자를 삽입하여 감염된 세포를 공격하도록 하는 것을 목표로

   - 몇 달 내 HIV-1에 감염된 환자에게 수정된 T 세포를 다시 주입하는 또 다른 임상 시험(Trailblazer)을 진행하였으며,

   - 현재 환자당 약 3만 달러가 소요되며, 이는 암 CAR-T 세포 치료보다 훨씬 저렴하지만, 목표는 세포를 더 오래 지속되도록 엔지니어링 하여, 이를 통해 훨씬 적은 세포 사용으로 10배 비용 감소 가능

□ 현재 표준 치료법: "일주일에 한 번 또는 한 달에 한 번 투약 요법 사용"

 ○ 길리어드의 Biktarvy 하루에 한 번 복용하는 단일 알약으로

   - 세 가지 항바이러스제 emtricitabine-엠트리시타빈, 인테그레이즈 억제제 bictegravir-비크테그라비르, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 tenofovir alafenamide-테노포비르 알라페나미드 포함

   - 혈액 내 HIV의 양을 줄이고 문제를 지연시키는 데 도움을 줌

 ○ 제네릭 의약품 처방제는 테노포비르 디소프록실, 라미부딘, 돌루테그라비르(tenofovir disoproxil, lamivudine and dolutegravir, TLD) 조합이며,

   - 돌루테그라비르(dolutegravir, 인테그레이즈 억제제)는 특허 보호로 다수의 고소득 국가에서 사용 불가

 ○ 카보테그라비르(cabotegravir, 인테그레이스 억제제) 및 릴피비린(rilpivirine, 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제) 주사제 조합은

   - 한 달에 한 번 또는 두 달에 한 번 근육 내 주사로 투여

   - 제네릭 TLD 복합제 장기 지속형 주사제 제공 가능성 발표

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